合成工藝放大的是高風(fēng)險(xiǎn)但高價(jià)值的化學(xué)生產(chǎn)方向，比起實(shí)驗(yàn)室的反應(yīng)，工藝放大是每一鍋都耗費(fèi)大量金錢，人力，物力的反應(yīng)，而且如果發(fā)生危險(xiǎn)就是大事故，但是想要得到更多的目標(biāo)化合物就不可避免的要進(jìn)行中試，放大操作。如果想當(dāng)然的用克級(jí)的反應(yīng)方法來開幾十到上百克的反應(yīng)，那是相當(dāng)?shù)目膳碌?，不僅容易失敗還有很高的危險(xiǎn)。
放大反應(yīng)的原則
由于放大過程中存在風(fēng)險(xiǎn)，所以參與項(xiàng)目的每一個(gè)研發(fā)人員都應(yīng)該下面幾個(gè)原則來準(zhǔn)備和進(jìn)行工藝放大：
1：實(shí)驗(yàn)前參與項(xiàng)目的每一個(gè)研發(fā)人員要完全徹底的了解反應(yīng)過程；了解所有反應(yīng)放大的不安全因素。
2：每一個(gè)研發(fā)人員要討論放大過程中可能出現(xiàn)的問題和工作安排：整個(gè)反應(yīng)需要多長(zhǎng)時(shí)間結(jié)束，什么時(shí)間投反應(yīng)，需要的藥品和實(shí)驗(yàn)器材有那些，加料應(yīng)該怎么加，溫度多少，需要多少壓力的氣體參與或者保護(hù)，反應(yīng)時(shí)間多少，如何判斷反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束如何后處理，后處理要注意的事項(xiàng)，純化的注意事項(xiàng)，純度的監(jiān)測(cè)，旋干溫度，產(chǎn)品保持溫度，產(chǎn)品是否容易變環(huán)等等。
3：加料時(shí)，找到合適實(shí)驗(yàn)儀器，藥品，按照計(jì)算的反應(yīng)投料量和投料順序，注意加料時(shí)的溫度，反應(yīng)液顏色，氣泡生成的頻率，反應(yīng)物溶解情況并不斷調(diào)整，在投完料后至少攪拌五到十分鐘。讓反應(yīng)液變成均相。
4：均相的反應(yīng)再添加其他的反應(yīng)化合物至均相；等反應(yīng)液穩(wěn)定再緩慢加熱或者變溫，因?yàn)槲锪洗?，變溫時(shí)間會(huì)相應(yīng)拉長(zhǎng)，否則劇烈變溫或者濃度變化會(huì)有副產(chǎn)物產(chǎn)生。
5：通過在線觀察反應(yīng)的臨界狀態(tài)，尤其是在第一次做的時(shí)候尤為重要，觀察放大與實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)現(xiàn)象的區(qū)別；
6：反應(yīng)結(jié)束通過提取部分反應(yīng)液TLC和LCMS來判斷反應(yīng)情況，反應(yīng)后處理做到隨時(shí)注意溫度和反應(yīng)狀態(tài)，
7：反應(yīng)處理和轉(zhuǎn)移一定注意，不要因?yàn)椴僮鞯氖д`損失產(chǎn)品，大量反應(yīng)原料，人員，時(shí)間都十分昂貴，不要因?yàn)閭€(gè)人操作導(dǎo)致不必要的損失。
8：反應(yīng)處理最好當(dāng)天簡(jiǎn)單純化，避免變壞；過柱一次性不干凈可以多次過柱或分批過柱。
9：產(chǎn)物干燥結(jié)束存放最好低溫干燥。
放大前的問題
在工藝放大過程中遇到的很多“意外”，都是可以預(yù)測(cè)的，如果小試時(shí)能多注意一些細(xì)節(jié)，做一些簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)，收集一些數(shù)據(jù)，對(duì)以后的工藝放大會(huì)有很大幫助。
試驗(yàn)采用的玻璃燒瓶，一般不會(huì)有腐蝕問題（玻璃不耐氫氟酸和可能分解產(chǎn)生氟的化合物、熱的濃堿）。但生產(chǎn)中物料和材質(zhì)的相容性是必須考慮的，這也是GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）對(duì)設(shè)備選型的要求。如果小試時(shí)能考慮做一下材質(zhì)的腐蝕試驗(yàn)（在反應(yīng)體系中加入不銹鋼或其它材質(zhì)試片）就會(huì)節(jié)省以后設(shè)備選型時(shí)的時(shí)間。
簡(jiǎn)單測(cè)量一下濾餅的堆密度，有利于今后生產(chǎn)中對(duì)于產(chǎn)品濾餅體積的估算和設(shè)備選型，過濾的速度和過濾面積、濾餅的厚度都有一定關(guān)系。
經(jīng)典的放大問題
1：工藝放大中最常見的問題是反應(yīng)選擇性改變，這會(huì)影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，這主要是因?yàn)榉糯蠛托≡嚨幕旌闲Ч蜕a(chǎn)方式不一致導(dǎo)致。如果在小試已經(jīng)評(píng)估過轉(zhuǎn)速的影響，在出現(xiàn)問題時(shí)，就會(huì)快速找到原因，中試車間的反應(yīng)釜都配有變頻調(diào)速，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以確定合適的轉(zhuǎn)速。
2：在放大中，因?yàn)閿嚢璺绞剿俣确较颍瑪嚢铇馁|(zhì)，溶劑，溫度，等等，會(huì)出現(xiàn)新的晶型。
知識(shí)分享——化學(xué)原料藥的晶型對(duì)藥物的影響及晶型的制備與9種常見的檢測(cè)方法
3：放大中，產(chǎn)品的分離也會(huì)出現(xiàn)問題，生產(chǎn)中對(duì)于濾餅的洗滌效果達(dá)不到小試的水平，雜質(zhì)不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設(shè)備，在某些工藝條件下可以代替離心機(jī)，使用三合一設(shè)備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機(jī)好。
4：產(chǎn)生放大問題的另一原因是生產(chǎn)操作時(shí)間的影響，小試有必要進(jìn)行時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)產(chǎn)品影響的實(shí)驗(yàn)。在實(shí)際生產(chǎn)中，由于蒸餾時(shí)間的延長(zhǎng)，導(dǎo)致產(chǎn)物分解，發(fā)生副反應(yīng)的情況出現(xiàn)多次。
5：放大問題產(chǎn)生的原因，對(duì)于反應(yīng)機(jī)理不理解，結(jié)晶和混合是最常見的三種原因。在下文中我們可以看到雖然有很多問題是和混合和傳熱有關(guān)，但根本在于對(duì)于化學(xué)的理解，除了主反應(yīng)，還會(huì)有什么副反應(yīng)發(fā)生？什么條件下會(huì)促進(jìn)副反應(yīng)的發(fā)生？放大中什么會(huì)改變？這些改變對(duì)反應(yīng)選擇性會(huì)有什么影響？在生產(chǎn)實(shí)際中，目前反應(yīng)釜的傳熱條件基本無法改變（可以通過控制加熱、冷卻介質(zhì)和釜內(nèi)體系的溫差，加熱/冷卻的速度來減少局部過冷/熱），混合可以通過轉(zhuǎn)速和槳型的選擇加以改善。
放大中需要做的
1 團(tuán)隊(duì)的合作
只有不同專業(yè)人員的緊密合作，才能得到穩(wěn)定、可放大的工藝?；瘜W(xué)家對(duì)于各種變量對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的影響有著深刻的理解。工藝工程師對(duì)于什么樣的操作在生產(chǎn)中是不可行的或不安全的有更好的認(rèn)識(shí)。
同時(shí)、如前文所述，有很多測(cè)試是化學(xué)家在工藝發(fā)展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸餾的實(shí)驗(yàn)，記錄一下物系的壓力、密度等物理參數(shù)。
2 工藝發(fā)展和操作的原則
無論公司的大小，都需要制定一些基本的規(guī)則保證小試工藝安全的轉(zhuǎn)移至公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間。
建立清晰、嚴(yán)格的規(guī)程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時(shí)限要求的情況下，依然嚴(yán)格執(zhí)行。這些資料包括生產(chǎn)操作規(guī)程，并且有按此操作規(guī)程進(jìn)行的三批小試試驗(yàn)，至少一批采用和生產(chǎn)相同規(guī)格的原料。清洗驗(yàn)證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。
雖然上述要求會(huì)影響“效率”，但在嚴(yán)格執(zhí)行下,就不會(huì)出嚴(yán)重的事故和放大失敗的批次。
3設(shè)備臺(tái)帳
建立公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間主要設(shè)備（反應(yīng)釜、過濾器、干燥器、泵等）的操作和維護(hù)日志。包括批記錄、清洗記錄、驗(yàn)證記錄和其它維護(hù)記錄。
4 樣品數(shù)據(jù)庫(kù)
建立樣品數(shù)據(jù)庫(kù)，收集整理每一個(gè)樣品（產(chǎn)品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產(chǎn)物）數(shù)據(jù)。包括生產(chǎn)批號(hào)、采集時(shí)間、分析結(jié)果等。這些數(shù)據(jù)具有重要參考價(jià)值，收集整理可以保證數(shù)據(jù)不遺失。為了研究和法規(guī)的原因，常需要對(duì)這些樣品再次分析確定，同時(shí)可以進(jìn)行質(zhì)量恒算。
5 樣品保存
樣品數(shù)據(jù)庫(kù)建立，需要設(shè)立專門的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個(gè)體系，便于需要時(shí)可以快速找到需要的樣品。
6 固定工藝
在試產(chǎn)前確定和解決相關(guān)問題。在放大前的最后時(shí)刻變更工藝是危險(xiǎn)的。可能導(dǎo)致意外和安全問題。
7 工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（hazop分析）
在新工藝試產(chǎn)前要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。應(yīng)有不同部門人員組成評(píng)估組，對(duì)于整個(gè)工藝安全和預(yù)防措施進(jìn)行詳細(xì)審核。
沒有100%安全的工藝，但根據(jù)評(píng)估結(jié)果就可以采用相應(yīng)的措施，避免或者減少安全事故。
8 確定反應(yīng)能量
對(duì)于放熱反應(yīng)的危害認(rèn)識(shí)不足或沒有辨識(shí)，這可能是造成重大傷害和事故的主要原因。生產(chǎn)中反應(yīng)釜單位體積的傳熱面積遠(yuǎn)小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02㎡，而4000L的反應(yīng)釜只有10.7㎡傳熱面積。
因此安全的放大反應(yīng)需要進(jìn)行量熱或類似的實(shí)驗(yàn),避免生產(chǎn)中的沖料。在小試階段要避免采用含有高能官能團(tuán)的化合物（如含有多個(gè)胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產(chǎn)生自由基的反應(yīng)和產(chǎn)生氣體的反應(yīng)要有足夠的重視，并在工藝轉(zhuǎn)移時(shí)描述清楚。
9 建立生產(chǎn)操作規(guī)程
生產(chǎn)操作規(guī)程的重要性無需多說，重要的是保證規(guī)程的時(shí)效，盡量減少文字錯(cuò)誤。
10 原材料
實(shí)驗(yàn)采用工業(yè)級(jí)原料，在擴(kuò)產(chǎn)前對(duì)所有原料進(jìn)行小試實(shí)驗(yàn)。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學(xué)純度，物性對(duì)于反應(yīng)也會(huì)有影響，比如固體物料的顆粒度。
11 把握機(jī)會(huì)觀察學(xué)習(xí)
為了準(zhǔn)備中試生產(chǎn)需要大量的勞動(dòng)、時(shí)間和金錢。然而很多時(shí)候，僅有有限的數(shù)據(jù)被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產(chǎn)機(jī)會(huì)去學(xué)習(xí)的重要性。一個(gè)詳細(xì)的取樣和分析計(jì)劃可以幫助完成質(zhì)量平衡計(jì)算，辨識(shí)沒有預(yù)期的副產(chǎn)物和解決其它可能產(chǎn)生的放大問題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱量、取樣。
所有的觀察現(xiàn)象都應(yīng)記錄，分離的中間體和樣品應(yīng)該留樣備用。要利用機(jī)會(huì)收集盡可能多的放大數(shù)據(jù)并對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行詳細(xì)的總結(jié)分析形成報(bào)告以備將來參考。
在生產(chǎn)轉(zhuǎn)移時(shí)需要進(jìn)行驗(yàn)證，在此之前需要進(jìn)行試產(chǎn)熟悉工藝，確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程，如果試產(chǎn)順利，驗(yàn)證的時(shí)間也會(huì)縮短。而試產(chǎn)的順利取決于前期的小試研發(fā)、中試階段對(duì)于工藝問題研究的深入程度。
12 豐富知識(shí) 多動(dòng)腦筋
不管是工藝還好中試，小試，心中有更多的化學(xué)反應(yīng)的知識(shí)機(jī)理經(jīng)驗(yàn)，才能游刃有余，遇到問題能多想幾步則能趨利避害。
比如工藝放大在中和鹽酸時(shí)，盡可能會(huì)選擇使用氫氧化鉀，因?yàn)樯傻穆然浺部梢援?dāng)作化肥賣錢。
放大中需要避免的
1 避免復(fù)雜
在工藝發(fā)展和放大中要盡可能簡(jiǎn)單，越簡(jiǎn)單，產(chǎn)生工藝錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)越少。在實(shí)際操作中，越復(fù)雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規(guī)程詳細(xì)的描述。
簡(jiǎn)化不僅是從安全考慮，同時(shí)可以減少生產(chǎn)周期，減少?gòu)U物等。避免使用非常特殊的設(shè)備的反應(yīng)。或者非常危險(xiǎn)需要安全設(shè)施的反應(yīng)，如硝化、氫化等。
工藝的簡(jiǎn)化來源于反應(yīng)路線的簡(jiǎn)化，往往反應(yīng)步數(shù)最少的路線就是最好的路線。在工藝研發(fā)階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應(yīng)，減少溶劑使用的種類和數(shù)量。
2 避免投入所有原料再加熱
工藝中最危險(xiǎn)的操作之一是將所有反應(yīng)物一起加入再升溫反應(yīng)。同樣不要最后投料后再加入催化劑。
危險(xiǎn)在于一旦反應(yīng)混合物達(dá)到反應(yīng)溫度開始反應(yīng)，就沒有辦法停止。有些反應(yīng)是高度放熱的，并且會(huì)自行升溫至越來越高的溫度。如果達(dá)到混合物的沸點(diǎn)就會(huì)沸騰甚至沖料。有些原料會(huì)在更高溫度發(fā)生降解，并且降解會(huì)自加速，放熱會(huì)比反應(yīng)本身更劇烈。當(dāng)反應(yīng)需要緊急冷卻時(shí)，切換和降溫也沒有小試方便迅速。
當(dāng)然對(duì)于已經(jīng)理解并確定是安全的反應(yīng)，一次投入原料是可以接受的。但對(duì)于首次放大的工藝應(yīng)是禁止的。
放熱反應(yīng)最常用的控制是采用一種試劑滴加，滴加的時(shí)間取決于反應(yīng)的熱量和反應(yīng)釜的移熱能力。在滴加時(shí)，要避免原料的累積，造成突然反應(yīng)，需要在適合的溫度滴加，保證滴加的原料能立即反應(yīng)，比如格式反應(yīng)。
3 避免在沒有攪拌的情況下加熱
生產(chǎn)中反應(yīng)釜內(nèi)的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全，良好的攪拌能減少釜內(nèi)的溫度差，使溫度讀數(shù)更準(zhǔn)確。一般釜壁的溫度會(huì)比體系中心溫度更高些，會(huì)造成局部過熱，導(dǎo)致產(chǎn)品分解或結(jié)焦，甚至爆炸，最終影響產(chǎn)量和質(zhì)量。也不能停攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束并冷卻到安全溫度。
4 不要忽視潛在的降解反應(yīng)
不要在已知反應(yīng)物降解溫度50℃內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，以免反應(yīng)失控。除了對(duì)放熱反應(yīng)的量熱評(píng)估，可以自加速的降解反應(yīng)也需要考察。這需要附加的實(shí)驗(yàn)，比如絕熱反應(yīng)量熱（ARC）,如果分析認(rèn)為反應(yīng)可能產(chǎn)生潛在的不穩(wěn)定易降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的量熱實(shí)驗(yàn)。
有些降解反應(yīng)可能進(jìn)行的很慢，通過常規(guī)的測(cè)試無法辨識(shí)。即使低于引發(fā)溫度，反應(yīng)放熱依然會(huì)以很小的速度增加，等到發(fā)現(xiàn)溫度明顯上升時(shí)，分解反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生。
國(guó)內(nèi)一家原料藥廠在進(jìn)行重氮化反應(yīng)時(shí)，在保溫階段，操作人員關(guān)閉蒸汽閥門，離崗吃飯，由于蒸汽閥門內(nèi)漏，導(dǎo)致反應(yīng)溫度上升，重氮鹽分解。由于無人值守，沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)溫度上升，等當(dāng)班工人回崗發(fā)現(xiàn)溫度異常上升時(shí)，反應(yīng)已無法控制，最終發(fā)生爆炸，整個(gè)車間被毀。
5 避免向反應(yīng)混合物中投加固體
不要將固體投入正在回流或熱的反應(yīng)混合物。這是在小試常見的操作，但在生產(chǎn)中難于實(shí)現(xiàn)。分次投加是為了控制反應(yīng)，在小試中很容易實(shí)現(xiàn)。但在生產(chǎn)中投加固體物料必然要打開人孔，釜內(nèi)已有的溶劑蒸汽會(huì)和空氣形成爆炸性混合氣體。如果物料反應(yīng)很快，會(huì)導(dǎo)致料液噴出人孔。
一種改進(jìn)是考慮先加固體，再加溶劑。但改變投料順序可能會(huì)影響反應(yīng)的選擇性。另外可以將固體溶解投加，甚至形成料漿再壓入反應(yīng)釜。
如果無法改變工藝，需要從工程方面考慮怎樣進(jìn)行密閉條件下的投加。
6 避免蒸發(fā)至干
使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將料液濃縮至干的操作是小試很常用的。但在車間大多數(shù)反應(yīng)釜有大約10--20%最小攪拌體積。當(dāng)料液濃縮到最后，不可避免會(huì)在沒有良好攪拌的情況下對(duì)物料進(jìn)行加熱。沒有攪拌情況下進(jìn)行加熱的危害前已述及。這會(huì)引起安全和質(zhì)量問題。當(dāng)蒸干是為了更換溶劑時(shí)，采用蒸至一定體積時(shí)，加入后一種溶劑反復(fù)拖帶，可以避免濃縮至干的操作，但這需要看兩種溶劑的相對(duì)揮發(fā)度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒體積蒸餾”。
濃縮至干的工藝在我們的生產(chǎn)中很常見，如果小試工藝提供的工藝濃縮至干，生產(chǎn)也會(huì)按照實(shí)行。濃縮至干的操作可能比較簡(jiǎn)便，但是不可控的，沒有衡量標(biāo)準(zhǔn)，也只有在后續(xù)產(chǎn)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題才會(huì)發(fā)現(xiàn)可能是前步蒸的不夠干。出現(xiàn)過攪拌軸斷裂，溶劑替換不徹底導(dǎo)致產(chǎn)率下降，濃縮后攪拌不好淬滅沖料。因此在研發(fā)時(shí)需要考慮是否有更好工藝實(shí)現(xiàn)。
7 避免對(duì)工藝時(shí)間估計(jì)不足
對(duì)于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要這么長(zhǎng)時(shí)間。重要的是在放大前進(jìn)行所有涉及原料、中間體和產(chǎn)品的穩(wěn)定性評(píng)估。避免反應(yīng)后必須馬上淬滅和分離的反應(yīng)。
8 避免忽視溶劑使用問題
小試中可能會(huì)用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產(chǎn)中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點(diǎn)低于-18℃的溶劑。正己烷的閃點(diǎn)-23℃，并且導(dǎo)電性差，一般國(guó)外企業(yè)在生產(chǎn)中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的問題，在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烴溶劑（氯仿，二氯乙烷等），但還是要盡量避免使用，在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。
9 避免對(duì)于淬滅和提取的忽視
很多放大的問題來源于后處理過程。因此應(yīng)該得到和反應(yīng)一樣的重視。避免分層的上層是廢液。
提取往往是溶劑體積最大的步驟，為了提高單位體積的產(chǎn)能，應(yīng)該盡量減少提取用的溶劑。隨著溶劑數(shù)量的增加，分層和放料的時(shí)間也隨之延長(zhǎng)，乳化的現(xiàn)象可能加劇。在弱酸/堿環(huán)境下，萃取和分離時(shí)間的延長(zhǎng)可能導(dǎo)致含易水解官能團(tuán)的化合物水解。
如：中間體放大到80噸/年的規(guī)模時(shí)，其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次，共4000L溶劑，溶劑的轉(zhuǎn)移就需要三四個(gè)小時(shí)。
乙酸乙酯作為一種常見的萃取溶劑，在酸/堿性環(huán)境下易水解產(chǎn)生乙酸，從而使體系酸性增強(qiáng)。可以采用更穩(wěn)定的乙酸異丙酯或丁酯代替，溶劑飽和含水量較低更易回收。
10 安全
安全是最重要的。這里強(qiáng)調(diào)的是不要冒險(xiǎn)把有限的原料一次性反應(yīng)完。要預(yù)備可能的失敗，尤其是對(duì)于新工藝?？梢苑殖蓛膳蚋〉呐芜M(jìn)行，避免由于所有的原料都用光而導(dǎo)致項(xiàng)目的暫停。同時(shí)小的批次單位傳熱面積更高，混合問題會(huì)減少，放大因數(shù)也相應(yīng)減少。
總結(jié)
在及時(shí)、成功的放大過程中，經(jīng)驗(yàn)是很重要的。同時(shí)也有很多優(yōu)秀的參考文獻(xiàn)值得學(xué)習(xí)和采用。盡管在首次放大時(shí)不可能預(yù)測(cè)所有的意外，但多獲得更多工藝經(jīng)驗(yàn)對(duì)所有反應(yīng)了如指掌才有更大機(jī)會(huì)成功。
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